Por que algumas pessoas com Covid-19 não ficam doentes?
24 de Agosto de 2020 por Emily Laber-Warren
Alguns cientistas estão confiantes de que a resposta agressiva do sistema imunológico à infecção é apenas parte da história.
Um dos motivos pelos quais a Covid-19 se espalhou tão rapidamente pelo mundo é que, nos primeiros dias após a infecção, as pessoas se sentem saudáveis. Em vez de ficarem em casa na cama, elas podem estar fora de casa, transmitindo o vírus sem saber. Mas, além desses pacientes pré-sintomáticos, a disseminação silenciosa e implacável dessa pandemia também é facilitada por um grupo mais misterioso de pessoas: os chamados assintomáticos. Por que algumas pessoas com Covid-19 são assintomáticas?
De acordo com várias estimativas, entre 20 e 45 por cento das pessoas que pegam Covid-19 – e possivelmente mais, de acordo com um estudo recente dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças – passam por uma infecção por coronavírus sem perceber que já a tiveram. Sem febre ou calafrios; perda de cheiro ou sabor; e ainda sem dificuldades respiratórias. Elas não sentem nada.
Os casos assintomáticos não são exclusivos da Covid-19. Eles ocorrem com a gripe normal e provavelmente também apareceram na pandemia de 1918, de acordo com o epidemiologista Neil Ferguson, do Imperial College London. Mas os cientistas não sabem ao certo por que certas pessoas enfrentam a Covid-19 ilesas. “Este é um grande mistério neste ponto”, diz Donald Thea, um especialista em doenças infecciosas da Escola de Saúde Pública da Universidade de Boston.
A resposta imunológica pode ser apenas parte da história
A teoria prevalecente é que seu sistema imunológico combate o vírus com tanta eficiência que elas nunca ficam doentes. Mas alguns cientistas estão confiantes de que a resposta agressiva do sistema imunológico, a produção de anticorpos e outras moléculas para eliminar uma infecção, é apenas parte da história.
Esses especialistas estão aprendendo que o corpo humano pode nem sempre travar uma guerra total contra vírus e outros patógenos. Também pode ser capaz de acomodar uma infecção, às vezes tão perfeitamente que nenhum sintoma surge. Esse fenômeno, conhecido como tolerância à doenças, é bem conhecido em plantas, mas só foi documentado em animais nos últimos 15 anos.
A tolerância à doenças é a capacidade de um indivíduo, devido a uma predisposição genética ou a algum aspecto do comportamento ou estilo de vida, prosperar apesar de estar infectado com uma quantidade de patógeno que adoece os outros. A tolerância assume diferentes formas, dependendo da infecção. Por exemplo, quando infectado com cólera, que causa diarreia aquosa que pode matar rapidamente por desidratação, o corpo pode mobilizar mecanismos que mantêm o equilíbrio de fluidos e eletrólitos. Durante outras infecções, o corpo pode ajustar o metabolismo ou ativar micróbios intestinais – qualquer ajuste interno é necessário para prevenir ou reparar danos nos tecidos ou para tornar um germe menos vicioso.
A tolerância à doenças ocorre em humanos
Os pesquisadores que estudam esses processos contam com experimentos invasivos que não podem ser feitos em pessoas. No entanto, eles veem as infecções assintomáticas como evidência de que a tolerância à doenças ocorre em humanos. Pelo menos 90% das pessoas infectadas com a bactéria da tuberculose não ficam doentes. O mesmo é verdade para muitas das 1,5 bilhão de pessoas no mundo que vivem com vermes parasitas chamados helmintos em seus intestinos. “Apesar de esses vermes serem organismos muito grandes e basicamente migrarem através dos tecidos e causar danos, muitas pessoas são assintomáticas. Eles nem sabem que estão infectados ”, diz Irah King, professor de imunologia da Universidade McGill. “E então a questão é: o que o corpo faz para tolerar esses tipos de infecções invasivas?”
Embora os cientistas tenham observado os processos fisiológicos que minimizam os danos aos tecidos durante as infecções em animais por décadas, só mais recentemente eles começaram a pensar sobre eles em termos de tolerância às doenças. Por exemplo, King e colegas identificaram células imunológicas específicas em ratos que aumentam a resiliência dos vasos sanguíneos durante uma infecção por helmintos, levando a menos sangramento intestinal, mesmo quando o mesmo número de vermes está presente.
“Isso foi demonstrado em plantas, bactérias e outras espécies de mamíferos”, diz King.
“Por que pensaríamos que os humanos não teriam desenvolvido esses tipos de mecanismos para promover e manter nossa saúde em face da infecção?” ele adiciona.
Em um editorial recente da Frontiers in Immunology , King e seu colega McGill, Maziar Divangahi, descrevem suas esperanças de longo prazo para o campo: Uma compreensão mais profunda da tolerância à doenças, eles escrevem, poderia levar a “uma nova era de ouro da pesquisa e descoberta de doenças infecciosas. ”
A relação entre humanos e germes é mais sutil
Os cientistas tradicionalmente veem os germes como inimigos, uma abordagem que gerou antibióticos e vacinas inestimáveis. Porém, mais recentemente, os pesquisadores compreenderam que o corpo humano é colonizado por trilhões de micróbios essenciais para uma saúde ideal e que a relação entre humanos e germes é mais sutil.
Vírus e bactérias intrometidos existem desde o início da vida, então faz sentido que os animais desenvolveram maneiras de controlá-los e também de combatê-los. Atacar um patógeno pode ser eficaz, mas também pode sair pela culatra. Por um lado, os agentes infecciosos encontram maneiras de escapar do sistema imunológico. Além disso, a própria resposta imunológica, se não controlada, pode se tornar letal, aplicando sua força destrutiva aos próprios órgãos do corpo.
“Com coisas como Covid, acho que vai ser muito semelhante à tuberculose, onde você tem essa situação Goldilocks”, diz Andrew Olive, imunologista da Michigan State University, “onde você precisa daquela quantidade perfeita de inflamação para controlar o vírus e não danificar os pulmões. ”
Alguns dos principais mecanismos de tolerância à doenças que os cientistas identificaram têm como objetivo manter a inflamação dentro dessa janela estreita. Por exemplo, as células imunes chamadas macrófagos alveolares no pulmão suprimem a inflamação quando a ameaça representada pelo patógeno diminui.
Uma compreensão mais profunda da tolerância às doenças pode levar a “uma nova era de ouro da pesquisa e descoberta de doenças infecciosas”, escrevem King e Divangahi.
Desvendando os assintomáticos
Muito ainda se desconhece sobre por que existe uma gama tão ampla de respostas a Covid-19, desde assintomáticas a levemente doentes, a indisponibilidade por semanas em casa a falência total de órgãos. “É muito, muito cedo”, diz Andrew Read, um especialista em doenças infecciosas da Universidade Estadual da Pensilvânia que ajudou a identificar a tolerância a doenças em animais. Read acredita que a tolerância à doença pode explicar, pelo menos parcialmente, por que algumas pessoas infectadas apresentam sintomas leves ou nenhum. Isso pode ser porque eles são melhores na eliminação de subprodutos tóxicos, diz ele, “ou reabastecendo seus tecidos pulmonares em taxas mais rápidas, esse tipo de coisas”.
A visão científica dominante dos assintomáticos é que seus sistemas imunológicos são especialmente bem ajustados. Isso poderia explicar por que crianças e adultos jovens constituem a maioria das pessoas sem sintomas, porque o sistema imunológico se deteriora naturalmente com a idade. Também é possível que o sistema imunológico dos assintomáticos tenha sido estimulado por uma infecção anterior com um coronavírus mais brando, como os que causam o resfriado comum.
Os casos assintomáticos não recebem muita atenção dos pesquisadores médicos, em parte porque essas pessoas não vão ao médico e, portanto, são difíceis de rastrear. Mas Janelle Ayres, fisiologista e especialista em doenças infecciosas do Salk Institute For Biological Studies, que tem sido líder na pesquisa de tolerância a doenças, estuda precisamente os ratos que não ficam doentes.
Pesquisas
A base dessa pesquisa é algo chamado de teste da “dose letal 50”, que consiste em dar a um grupo de camundongos o patógeno suficiente para matar metade. Ao comparar os ratos que vivem com os que morrem, ela aponta os aspectos específicos de sua fisiologia que os permitem sobreviver à infecção. Ela realizou esse experimento dezenas de vezes, usando uma variedade de patógenos. O objetivo é descobrir como ativar respostas de manutenção da saúde em todos os animais.
Uma marca registrada desses experimentos – e algo que a surpreendeu no início – é que a metade que sobrevive à dose letal não se abala. Eles não se afetam com a mesma quantidade de patógeno que mata suas contrapartes. “Pensei ao iniciar isso … que todos ficariam doentes, que metade viveria e metade morreria, mas não foi isso que descobri”, diz Ayres. “Descobri que metade ficou doente e morreu, e a outra metade nunca ficou doente e sobreviveu.”
Ayres vê algo semelhante acontecendo na pandemia de Covid-19. Como seus ratos, os assintomáticos parecem ter quantidades semelhantes do vírus em seus corpos, como as pessoas que adoecem, mas por algum motivo permanecem saudáveis. Estudos mostram que seus pulmões costumam apresentar danos em tomografias computadorizadas, mas eles não estão lutando para respirar (embora ainda seja preciso ver se eles escaparão totalmente dos impactos de longo prazo). Além disso, um pequeno estudo recente sugere que os assintomáticos apresentam uma resposta imunológica mais fraca do que as pessoas que ficam doentes – sugerindo que mecanismos estão em funcionamento que não têm nada a ver com o combate às infecções.
“Por que, se eles têm essas anormalidades, eles são saudáveis?” pergunta Ayres. “Potencialmente porque eles têm mecanismos de tolerância a doenças ativados. Essas são as pessoas que precisamos estudar. ”
Terapias que beneficiem a todos
O objetivo da pesquisa sobre tolerância à doenças é decifrar os mecanismos que mantêm as pessoas infectadas saudáveis e transformá-los em terapias que beneficiem a todos. “Você quer uma planta tolerante à seca, por razões óbvias, então por que não gostaríamos de ter uma pessoa tolerante a vírus?” Read pergunta.
Um experimento de 2018 no laboratório de Ayres ofereceu uma prova de conceito para esse objetivo. A equipe aplicou uma infecção causadora de diarreia em camundongos em um teste de dose letal 50, em seguida, comparou o tecido dos camundongos que morreram com os que sobreviveram, procurando por diferenças. Eles descobriram que os ratos assintomáticos utilizaram seus estoques de ferro para encaminhar glicose extra para as bactérias famintas e que os germes pacificados não representavam mais uma ameaça. A equipe posteriormente transformou essa observação em um tratamento. Em experimentos posteriores, eles administraram suplementos de ferro aos ratos e todos os animais sobreviveram, mesmo quando a dose do patógeno aumentou mil vezes.
Quando a pandemia foi anunciada, Ayres já estava estudando ratos com pneumonia e a doença característica da Covid-19, a síndrome do desconforto respiratório agudo, que pode ser desencadeada por várias infecções. Seu laboratório identificou marcadores que podem informar as vias candidatas a serem tratadas. O próximo passo é comparar as pessoas que progrediram para estágios severos de Covid-19 com assintomáticos para ver se surgem marcadores semelhantes aos que ela encontrou em ratos.
“Por que, se eles têm essas anormalidades, eles são saudáveis?” pergunta Ayres. “Potencialmente porque eles têm mecanismos de tolerância a doenças ativados. Essas são as pessoas que precisamos estudar. ”
O futuro do tratamento de doenças infecciosas
Se um medicamento fosse desenvolvido, ele funcionaria de maneira diferente de qualquer outro que esteja atualmente no mercado, porque seria específico para o pulmão, não para a doença, e diminuiria o desconforto respiratório, independentemente do patógeno responsável.
Porém, por mais intrigante que seja essa perspectiva, a maioria dos especialistas adverte que a tolerância à doenças é um novo campo e que os benefícios tangíveis ainda serão estudados por muitos anos. O trabalho envolve medir não apenas os sintomas, mas também os níveis de um patógeno no corpo, o que significa matar um animal e vasculhar todos os seus tecidos. “Você realmente não pode fazer experimentos biológicos controlados em humanos”, diz Olive.
Além disso, existem inúmeras vias de tolerância à doenças. “Cada vez que descobrimos uma, descobrimos que temos mais 10 coisas que não entendemos”, diz King. As coisas vão variar com cada doença, acrescenta ele, “então isso se torna um pouco opressor”.
No entanto, um número crescente de especialistas concorda que a pesquisa sobre tolerância à doenças pode ter implicações profundas para o tratamento de doenças infecciosas no futuro. A microbiologia e a pesquisa de doenças infecciosas “se concentraram no patógeno como um invasor que deve ser eliminado de alguma forma”, diz o virologista Jeremy Luban, da Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts. E, como Ayres deixa claro, ele diz: “o que realmente devemos pensar é como evitar que a pessoa adoeça”.
Emily Laber-Warren dirige o programa de reportagens de saúde e ciências na Escola de Pós-Graduação em Jornalismo Craig Newmark da CUNY.
Este artigo foi publicado originalmente em Undark. Leia o artigo original.
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